Особенности антибиотиков тетрациклинового ряда

В
основе их химического строения лежит
конденсированная четырехциклическая
система, имеющая общее название
«тетрациклин».

1.Биосинтетические
тетрациклины
:

Тетрациклин

Окситетрациклина
гидрохлорид

2.Полусинтетические
тетрациклины
:

Доксициклин

а
гидрохлорид

3.Комбинированные
препараты
:

А)
для наружного применения:

Гиоксизон
(окситетрациклин + гидрокортизон)

Полькортолон
(тетрациклин + триамцинолон)

Б)
для внутреннего применения:

Олететрин
(тетрациклин + олеандомицин)

Механизм
действия:
подавление
синтеза белка микробной клетки на уровне
рибосом. Также тетрациклины необратимо
связывают металлы (Ca,
Fe,
Mg,
Mn),
образуя с ними хелатные соединения, и
ингибируют ферментные системы.

Характер
действия:
бактериостатический.

Спектр
действия:

-грамположительные
кокки: стафилококки, стрептококки,
однако в настоящее время отмечается
высокая устойчивость пневмококков и
большинства стафилококков. Энтерококки
устойчивы;

-грамположительные
палочки: листерии, возбудители сибирской
язвы;

-грамотрицательные
кокки: М.catarrhalis.
Гонококки чаще устойчивы;

-грамотрицательные
палочки: иерсинии, кампилобактеры,
бруцеллы, H.influenzae,
холерный вибрион, возбудители чумы,
туляремии. Многие штаммы E.coli,
сальмонелл и шигелл устойчивы
. -анаэробы:
клостридии (кроме C.difficile),
фузобактерии. Большинство штаммов
B.fragilis
устойчивы;

-спирохеты,риккетсии,
хламидии;

-микоплазмы;

-актиномицеты;

-простейшие:
P.falciparum,
возбудитель амебной дизентерии.

-эффективны
при болезни Лайма (клещевой боррелиоз).
Малоактивны или неактивны в отношении
протея, синегнойной палочки, большинства
грибов и мелких вирусов (гриппа,
полиомиелита, кори и др.). Не достаточно
эффективны в отношении кислотоустойчивых
бактерий
. По влиянию на грамположительную
флору уступают по активности пенициллинам.

Фармакокинетика:

При
энтеральном введении тетрациклины
хорошо всасываются, быстро проникают
во многие органы и ткани, через
неповрежденный гематоэнцефалический
барьер проникают плохо, но при заболеваниях
мозга и его оболочек, их поступление
увеличивается. Хорошо проникают через
плацентарный барьер.

Максимальная
концентрация в плазме крови при введении
тетрациклинов внутрь на

капли

вается
через 2-4 часа. В циркулирующей крови
значительная часть тетрациклинов
связывается с белками плазмы (20-80%).

Наиболее
продолжительно действует доксициклин
(24 часа). Их концентрация в плазме крови
снижается на 50% через 8-15 часов
. По
длительности действия тетрациклины
располагаются следующим образом:
доксициклин > окситетрациклин >
тетрациклин.

Выводятся
из организма в основном с мочой и калом,
частично с желчью (часть, выделяющаяся
с желчью, подвергается повторному
всасыванию из тонкого кишечника).

При
нарушении выделительной функции почек
выведение тетрациклинов с мочой
уменьшается и повышается их концентрация
в крови, что может привести к явлениям
кумуляции.

Рекомендуется
применять тетрациклины после еды (во
избежание раздражения слизистой оболочки
желудка), запивая большим количеством
воды. Не следует запивать молоком или
одновременно применять препараты,
содержащие ионы Ca,
Mg,
Al
(кальция хлорид, антациды).

Устойчивость
развивается постепенно. Препараты
тетрациклиновой группы вызывают
перекрестную устойчивость.

Применение:

-инфекции
дыхательных путей ( пневмонии, бронхиты,
плевриты, ангина);

-подострый
септический эндокардит;

-бактериальная
и амёбная дизентерия;

-коклюш,скарлатина;

-гонорея;

-бруцеллез,туляремия;

-сыпной
и возвратный тифы;

-инфекционные
заболевания мочевыводящих путей;


менингит и др.

К
парентеральному применению (доксициклин)
прибегают обычно при тяжелых инфекционных
заболеваниях, когда требуется быстрое
создание в крови высоких концентраций
препарата (при сепсисе, перитонитах,
инфекционных осложнениях у хирургических
больных и др.), а также в случаях, когда
прием препарата внутрь затруднен или
невозможен (при рвоте, операциях в
полости рта и на ЖКТ, при бессознательном
состоянии больного и др.).

Под
мозговые оболочки не вводятся, так как
у тетрациклинов выражено раздражающее
действие.

Тетрациклин

ы используются
при развитии устойчивости микроорганизмов
к пенициллинам и стрептомицину, или при
сенсибилизации больного к этим
антибиотикам.

Также
тетрациклины применяют наружно, в виде
мазей.

Тетрациклин

овая глазная мазь
используется для лечения трахомы и
конъюнктивитов, блефаритов и других
инфекционных заболеваний глаз.

Побочные
эффекты:

–аллергические
реакции (при этом поражаются кожные
покровы, возникает легкая лихорадка).
Аллергические реакции на тетрациклины
наблюдаются значительно реже, чем на
пенициллины и цефалоспорины;

–раздражающее
действие (окситетрациклин) в виде
диспепсических явлений, глоссита,
стоматита и других нарушений со стороны
слизистой оболочки пищеварительного
тракта;

–внутривенное
введение может приводить к тромбофлебитам;

–тетрациклины
обладают определенной гепатотоксичностью
(главным образом окситетрациклин);

–снижают
синтез протромбина, что приводит к
нарушению свертывания крови;

–тетрациклины
депонируются в костной ткани, в том
числе и в тканях зубов и образуют хелатные
соединения с солями кальция, что приводит
к нарушению формирования скелета и
закладки зубов, остеопорозу и остеомаляции,
окрашиванию и повреждению зубов;

–синдром
псевдоопухоли мозга: повышение
внутричерепного давления при длительном
применении;

–одним
из нежелательных эффектов тетрациклинов
является их способность вызывать
фотосенсибилизацию (повышение
чувствительности кожи к действию
солнечных лучей) и связанные с ней
дерматиты (чаще доксициклин);

–типично
для тетрациклинов их влияние на обмен
веществ. Они угнетают синтез белка
(антианаболическое действие), увеличивают
выведение из организма ионов натрия,
воды, аминокислот, отдельных витаминов
и ряда других соединений;

–характерным
осложнением при лечении тетрациклинами
является суперинфекция. Являясь
антибиотиками широкого спектра действия,
тетрациклины подавляют сапрофитную
микрофлору пищеварительного тракта и
способствуют развитию кандидомикоза,
суперинфекции стафилококками, протеем,
синегнойной палочкой. Наиболее опасным
является вызываемый стафилококками
энтероколит, который может протекать
очень тяжело, иногда псевдомембранозный
колит
. Угнетение сапрофитной флоры
является одной из причин развития у
больных недостаточности витаминов
группы В (сапрофиты участвуют в их
синтезе), которая отягощает поражение
слизистой оболочки пищеварительного
тракта, вызываемая раздражающим действием
тетрациклинов и суперинфекцией.

Для
предупреждения и лечения кандидомикоза
тетрациклины сочетают с противогрибковым
антибиотиком нистатином. Кроме того,
целесообразно одновременно с тетрациклинами
назначать витамины группы В, эубиотики,
пребиотики
. Для подавления суперинфекции
стафилококками, протеем или синегнойной
палочкой используют противомикробные
средства с соответствующим спектром
действия;

Противопоказания:

Тетрациклин

ы
противопоказаны при повышенной
чувствительности к ним. С осторожностью
следует применять их при заболеваниях
печени, почек и лейкопении
. Не следует
назначать при беременности и детям до
8 лет.

Тетрациклин

ы — одна из старейших групп антибиотиков, которая и сегодня активно используется в клинической практике. Она объединяет ряд веществ, которые относятся к ряду поликетидов. Фармакологические свойства большинства тетрациклинов очень сходны, как и список бактериальной флоры, чувствительной к этим лекарственным средствам. Первым препаратом данной группы стал хлортетрациклин, который открыли в 1945 году, изучая культуральные жидкости грибов Streptomyces aureofaciens. Большинство современных препаратов было синтезировано в 50-70-х годах прошлого столетия.

Фармакологические свойства тетрациклинов

Тетрациклин

ы владеют бактериостатическим действием, механизм которого состоит в ингибировании связывания транспортной РНК бактерий с 70S-рибосомой. Как следствие, возникает уменьшение синтеза белка клетками микроорганизмов, что делает невозможным их размножение. Параллельно снижается способность бактерий оказывать сопротивление иммунологическим реакциям организма больного. При высоких концентрациях (в лабораторных условиях) тетрациклины также проявляют бактерицидное действие. К препаратам данной группы чувствительны следующие возбудители:

  • пневмококки;
  • гемофильная палочка;
  • листерии;
  • иерсинии;
  • холерный вибрион;

    Стафилококки

  • бруцеллы;
  • бартонеллы;
  • стафилококки;
  • стрептококки (некоторые штаммы);
  • менингококки;
  • некоторые микоплазмы;
  • кампилобактер.

Отдельный вопрос — развитие резистентности микробной флоры к тетрациклинам. Причина тому — активное использование данных медикаментов в прошлом столетии. Очень часто отмечается неэффективность тетрациклинов при лечении инфекции, вызванной гонококками, сальмонеллами, шигеллами, кишечной палочкой, клебсиеллами и энтеробактером.

Общие особенности тетрациклинов

Наиболее характерным побочным эффектом всех препаратов тетрациклиновой группы является способность связываться с кальцием в сложные нерастворимые соли, которые на

капли

ваются в костной ткани и эмали зубов. Во взрослом возрасте, это не играет отрицательной роли, а иногда даже повышает эффективность действия медикамента при остеомиелите.

Но когда речь идет о детях, когда у них формируется опорно-двигательный аппарат, это иногда приводит к развитию деформации костей и изменения цвета зубов. Также антибиотики тетрациклиновой группы могут проникать через плацентарный барьер и влиять на плод. Поэтому при беременности их также назначать не рекомендуют.

Перорально принимать препараты группы тетрациклинов нужно запивая их достаточным количеством воды. Нельзя с этой целью использовать молоко и другие молочные продукты, поскольку они значительно снижают всасывание и биодоступность медикамента.

Список препаратов тетрациклина

Сегодня различают следующие препараты группы тетрациклинов:

  • природные лекарственные средства (выделенные из культур грибов) — хлортетрациклин, окситетрациклин;
  • полусинтетический аналог хлортетрациклина — тетрациклин;
  • медикаменты с походными окситетрациклина (доксициклином и метациклином);
  • комбинированные лекарственные средства с олеандомицином — олететрин, олеморфоциклин;
  • глицилциклины — тигециклин;
  • производный препарат тетрациклина — миноциклин.

Отдельные препараты тетрациклиновой группы

Тетрациклин

Тетрациклин

относится к одним с наиболее важных антибактериальных средств. Медикамент выпускают в форме таблеток и мази. Назначают перорально тетрациклин при микоплазменной пневмонии, гемофильной инфекции, бруцеллезе, бартонеллезе, амебиазе, холере, листериозе, чуме, риккетсиозах, пситтакозе, тифе, трахоме и туляремии. Мази применяют местно при стоматитах, угревой сыпи, язвенно-некротическом гингивите, розацеа. Существует также очная форма, которая используется при бактериальных конъюнктивитах и блефаритах.

При системном приеме медикамент часто вызывает диспепсические симптомы (тошноту, рвоту, ощущение тяжести в животе), воспаление различных органов пищеварительной системы, присоединение грибковой и бактериальной инфекций. Особое значение имеет также токсическое влияние на печень. Описаны случаи возникновения токсического гепатита.

Поэтому при внутреннем приеме тетрациклина, регулярно (желательно каждые 2-3 дня) пациент должен сдавать биохимический анализ крови на печеночные ферменты и билирубин. При резком повышении этих показателей — препарат должен быть немедленно отменен.

Доксициклин

С тетрациклиновых препаратов сегодня наиболее часто используется доксициклин. Медикамент был синтезирован в 1960-х годах в лаборатории американской фармацевтической корпорации «Pfizer».

Преимуществом доксициклина является меньшая гепатотоксичность препарата при пероральном применении, поэтому он практически вытеснил тетрациклин в лечении инфекционных патологий. Выводится с организма почками, поэтому при почечной недостаточности необходимо снижать дозу.

Выпускается доксициклин под названиями «Вибрамицин», «Доксибене», «

Доксициклин

Солютаб», «Юнидокс» и «Доксал» по 100 или 200 мг в одной таблетке.

Среди побочных эффектов наиболее часто возникает головная боль, тошнота, рвота, кандидоз, аллергические реакции, угнетение кроветворения.

Тигециклин

Тигециклин — первый препарат подгруппы глицилциклинов. В клинической практике используется редко. Однако тигециклин владеет бактериостатическим действием на ряд микроорганизмов с развитой резистентностью к другим антибиотикам. Препарат существует только в форме для внутривенного введения. Частично тигециклин метаболизируется в печени. Выводится с организма через кишечник (55%) и почки (30%). Во время применения терапевтическая доза сохраняется в крови в течение 24-36 часов.

Показаниями для его назначения являются внебольничная пневмония, перитонит, острые внутриабдоминальные инфекции (особенно вызванные анаэробными возбудителями), генерализированная воспалительная реакция и бактериальный эндокардит.

Выпускают препарат под торговым названием «

Тигацил

» в форме порошка для приготовления раствора по 50 мг действующего вещества в одном флаконе.

Среди побочных эффектов наиболее часто встречаются диспепсические расстройства, удлинение протромбинового времени, возникновения кровотечений.

Миноциклин

Является походным препаратом тетрациклина. И как показали многочисленные исследования, он во многих случаях есть наиболее эффективным лекарственным средством данной группы. Довольно случайно обнаружили его способность ингибировать матриксные металлопротеиназы, что приводит к снижению выраженности воспалительного процесса при ревматоидном артрите.

Во многих странах его используют как средство базовой терапии при легком течении данной патологии. Вторая нехарактерная особенность миноциклина — ингибирования фермента 5-липооксигеназы. Данный энзим берет участие в развитии воспалительных и дегенеративных процессов головного мозга. Поэтому существует экспериментальная терапия миноциклином при болезни Хантингтона.

Отрицательная сторона медикамента — наличие довольно большого числа частых побочных эффектов. Кроме стандартных для всех тетрациклинов осложнений, при приеме моноциклина наблюдается частые вестибулярные нарушения — головокружение (вертиго), которые иногда сопровождаются головными болями, а также пигментация слизистых оболочек.

В некоторых странах, таких как Норвегия и Филиппины, препарат запрещен. В России купить его очень проблематично. Выпускается медикамент под торговым названием «

Минолексин

» по 50 и 100 мг в одной таблетке.

Видео

В видео рассказано о том, как быстро вылечить простуду, грипп или ОРВИ. Мнение опытного врача.

Терапевтический эффект тетрациклинов достигается за счет необратимых нарушений процессов синтеза белков внутри клетки бактерий. Антибиотики создают устойчивый комплекс с малой рибосомальной субъединицей, что приводит к блокировке процессов трансляции. К плюсам средств данной группы относятся способность проявлять терапевтический эффект по отношению к штаммам, выработавшим толерантность к действию других антимикробных препаратов, быстрый эффект.

Из минусов тетрациклинов выделяют их малую эффективность в монотерапии, неэффективность против вирусов. Чтобы добиться устойчивого эффекта, их сочетают с Эритромицином, макролидами. Особенностью приема средств становится запрет на прекращение приема лекарства ранее установленного врачом срока. Это грозит развитием персистентной формы носительства.

Тетрациклин

ы обладают активностью в отношении стафилокков, стрептококков, нейссерий, коринебактерий, сенной, кишечной, синегнойной палочек, клостридий, сальмонелл, шигелл, холерного вибриона, протеев, энтеробактерий, клебсиелл, бруцелл, внутриклеточных паразитов.

Максимальная эффективность против грампозитивных штаммов наблюдается у хлортетрациклинов, минимальная – у окситетрациклинов.

Полусинтетические окситетрациклины эффективны против грамотрицательных микробов, амеб, микобактерий, риккетсий, псевдомонад. Спектр применения антибиотиков:

  • пневмония, ангина, бронхит;
  • цистит, простатит, пиелонефрит, гонорея, сифилис, хламидиоз;
  • конъюнктивит, трахома, блефарит;
  • остеомиелит, гнойные поражения мышц;
  • холера, чума, бруцеллез.

Распределение в организме

Тетрациклин

овые антибиотики обладают амфотерными свойствами, образуют нерастворимые комплексы с кислотами, хорошо растворяются в щелочах и этиленгликоле, плохо – в воде, органических растворителях. В первые часы после приема средств они создают в крови высокие концентрации. Антибиотики хорошо проникают в органы и ткани, на

капли

ваются в желчи, асцитической, синовиальной, цереброспинальной жидкостях.

Средства избирательно кумулируют в селезенке, костях, опухолях, печени, зубах, проникают через плаценту и в грудное молоко. Лекарства метаболизируются печенью, обладают 6-11-часовым периодом полувыведения, который увеличивается при анурии. В моче препараты тетрациклинового ряда создают высокую концентрацию через два часа после приема, сохраняют высокий уровень на протяжении 6-12 часов.

Остатки доз выводятся почками, до 10% подвергается кишечной реабсорбции, откуда они обратно всасываются. Это способствует длительной циркуляции активных веществ в организме. Большая часть дозы выводится с калом, меньшая – с мочой.

Частые побочные эффекты и противопоказания

При лечении препаратами тетрациклинового ряда могут наблюдаться побочные эффекты:

  • нарушение стула, абдоминальные боли, тошнота, потемнение языка и эмали зубов, рвота, глоссит, диарея, снижение аппетита, гастрит, изъязвление слизистой оболочки желудка, гипертрофия сосочков языка, гепатотоксичность, дисфагия, гипербилирубинемия, дисбактериоз, панкреатит;
  • головная боль, помутнение сознания, нарушение координации, головокружение;
  • повышение внутричерепного давления;
  • анемия, нейтропения, тромбоцитопения;
  • стеатоз печени;
  • азотемия, нефротоксичность, гиперкреатининемия;
  • аллергия, сыпь на коже, гиперемия, системная красная волчанка, ангионевротический отек, фотосенсибилизация;
  • суперинфекция;
  • гиповитаминоз витаминов группы В;
  • нарушение формирования костей, зубов.

Противопоказаниями к применению лекарств тетрациклинового ряда становятся:

  • непереносимость компонентов состава;
  • лейкопения;
  • почечная недостаточность;
  • беременность, лактация;
  • детский возраст;
  • пониженный уровень лейкоцитов в крови;
  • микотические инфекции.

Лекарственное взаимодействие

Антибиотики из ряда тетрациклинов взаимодействуют с прочими лекарствами, вызывая разные эффекты:

Группа/наименование препаратов

Результат взаимодействия

Производные кумарина, сульфонилмочевины

Усиливается их эффект

Пенициллин, пероральные контрацептивы

Угнетается их действие

Карбамазепин, барбитураты, Примидон, Дифенигидантоин

Ускоряется метаболизм тетрациклинов

Антикоагулянты

Снижается протромбиновая активность плазмы крови

Пенициллин, бактериостатические препараты

Отрицательно влияют на действие антибиотиков, сочетание запрещено

Антациды на основе алюминия, магния, кальция, железосодержащие лекарства

Нарушается абсорбция тетрациклинов, снижается эффективность антибиотикотерапии

Метоксифруран

Развитие терминальной почечной токсичности

Изотретиноин

Доброкачественное повышение внутричерепного давления

Алкалоиды спорыньи

Развитие эрготизма

Антибиотики тетрациклиновой группы

Первым открытым представителем группы стал хлортетрациклин, который был получен в 2019 году. Сейчас он применяется только в ветеринарии. В 2019 был получен тетрациклин, давший название ряду, в конце 20 века были открыты метациклин, тигециклин, миноциклин. Их называют представителями последнего поколения, они проявляют широкий терапевтический потенциал. Классификации антибиотиков по действующему веществу:

  1. Окситетрациклин – обладает бактериостатическим эффектом, принимается натощак для лечения и профилактики послеоперационных инфекций.
  2. Доксициклин

    – имеет максимальный уровень бактерицидной активности, продолжительный эффект. Лекарства на его основе меньше других подавляют рост и развитие симбиотической микрофлоры кишечника человека, более полно всасываются. Средства с

    капли

    ваются в костях, вызывают фоточувствительность.

  3. Тетрациклин

    – абсорбируется на 80%, к нему отмечается высокая резистентность протеев, синегнойной палочки, бактероидов. Запрещено сочетать лекарства на его основе с молочными продуктами, которые резко снижают абсорбцию.

  4. Рондомицин

    – препарат второй линии, назначается при проявлении аллергии к бета-лактамным антибиотикам. Инактивируется при сочетании с железосодержащими средствами, в минимальной дозе назначается при патологиях почек.

  5. Тигацил

    – обладает 100%-ной биодоступностью, эффективен против интерабдоминальных инфекций, тяжелых гнойных поражения мягких тканей, внебольничной пневмонии. Назначается исключительно пациентам старше 18 лет.

  6. Минолексин

    – хорошо проникает в органы и ткани, на

    капли

    вается в костях, образует нерастворимые комплексы с ионами кальция.

Список препаратов

Все антибиотики группы тетрациклинов:

Активное вещество

Наименование препарата

Форма выпуска

Доксициклин

Бассадо

Капсулы

Вибрамицин

Видокцин

лиофилизат

Довицин

Капсулы

Доксал

Доксибене

Таблетки

, капсулы

Доксилан

Таблетки

Доксициклин

Капсулы

Доксициклин

Никомед

Таблетки

Доксициклин

Штада

Доксициклин

– АКОС

капсулы/таблетки/лиофилизат

Доксициклин

-Ферейн

лиофилизат

Доксициклин

а гидрохлорид

капсулы/таблетки

Доксициклин

а моногидрат

Кседоцин

Таблетки

Моноклин

Юнидокс Солютаб

Диспергируемые таблетки

Метациклин

Рондомицин

Капсулы

Миноциклин

Минолексин

Миноциклина гидрохлорид

Таблетки

Миноциклина гидрохлорида дигидрат

Окситетрациклин

Иннолир

капли

Окситетрациклина гидрохлорид

Раствор для инъекций

Тетрациклин

Тетрациклин

Мазь

Тетрациклин

– АКОС

Тетрациклин

-ЛекТ

Таблетки

Тетрациклин

а гидрохлорид

Таблетки

/лиофилизат

Тигециклин

Тигацил

Лиофилизат

Видео